102, Polimery, Polimery i hydrożele
[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//-->TERMOWRAśLIWE POLIMERY W TECHNOLOGII POSTACI LEKUII. MOśLIWOŚCI ZASTOSOWANIA POLIMERÓW TERMOWRAśLIWYCHJAKO NOŚNIKÓW SUBSTANCJI LECZNICZEJJanusz Pluta, BoŜena KarolewiczKatedra i Zakład Technologii Postaci Leku, Akademia Medycznaim. PiastówŚląskichwe WrocławiuStreszczenieWtejczęściprzegląduopisanomoŜliwościwykorzystaniapolimerówtermowraŜliwych w opracowaniu nośników substancji leczniczych, podawanych róŜnymidrogami tj. na drodze doustnej, doodbytniczej, w postaciach podawanych pozajelitowo,aplikowanych na skórę, błonyśluzowe,czy w postaciach ocznych. Zastosowanie polimerówtermowraŜliwych w opracowywaniu nowych postaci leku, pozwala na wykorzystanie ichwłaściwościŜelowaniaponiŜej lub w zakresie temperatury fizjologicznej. UmoŜliwia topodanie nośnika substancji leczniczej w formie płynnej czy półstałej, a po aplikacji w miejscudziałania przejście w formę stałą - spręŜystą.Dzięki moŜliwościŜelowaniaw określonej temperaturze, w literaturze funkcjonujeokreślenie dla tych postaci leku -thermosensitive drug delivery.Podanie takich form lekupozwala na wydłuŜenie czasu kontaktu substancji leczniczej z miejscem aplikacji i umoŜliwiauzyskanie jej przedłuŜonego uwalniania, często przy jednoczesnej redukcji podawanej dawki.Słowa kluczowe:termowraŜliwe nośniki leku, przemiana fazowa zol-ŜelThermosensitive polymers in drug form technologyII. Possibilities of use of thermosensitive polymers as active substancecarriersSummaryThermosensitive drug delivery can be used as substances carriers, which are applied inoral system, vaginal systems of release, applied on skin, the rectal, nasal, passed to eyes andparenteral. Sol-gel transition of the prepared formulations at physiological temperature rangesof the body makes possible their application in the liquid state and subsequent gelificationinsituproviding a prolonged release of the active substance at the application site.Key words:thermosensitive drug carriers, sol-gel transition temperatureNOŚNIKI LEKU KONSTRUOWANE NA BAZIE TERMOWRAśLIWYCHPOLIMERÓWW ciągu ostatnich piętnastu lat, w związku z opracowaniem nowych metod syntezy izbadaniem właściwości wielu polimerów, wzrosło zainteresowanie nośnikami substancjileczniczych, otrzymanych na bazie termowraŜliwych związków wielkocząsteczkowych [1, 2].Postacie leku oparte na termolabilnych polimerach mogą być stosowane do konstruowanianowych systemów dostarczania leków podawanych doustnie, doodbytniczo, parenteralnie,oraz preparatów aplikowanych na skórę, błonyśluzowei powierzchnię gałki ocznej [2-5].Nośniki podawane doustniePotts i wsp. w swoich badaniach udowodnili, iŜŜelotrzymanyin situz kopolimerówkwasu poliakrylowego i poloksameru miał przedłuŜony kontakt ześluzówkąprzełyku iistnieje moŜliwość wykorzystania go do opracowania nośnika dla substancji leczniczych,stosowanych w terapii refluksuŜołądkowo-przełykowego[2].Miyazaki i wsp. uŜyli innego polimeru - ksyloglukanu, do konstruowania postaci dlacymetydyny. W badaniachin vitro,cymetydyna uwalniała się z tego nośnika przez około 6godzin z kinetyką proporcjonalną do pierwiastka z czasu. Poziom leku w osoczu po aplikacjiin vivokrólikom półstałej formulacji ksyloglukanowej tworzącej wŜołądku Ŝel,byłporównywalny do stęŜenia tej substancji osiąganego po podaniu gotowej zawiesinyzawierającej takie samo stęŜenie leku, a otrzymanej z wykorzystaniem alginianu [6]. Systemyopracowane na bazie ksyloglukanu były takŜe stosowane do otrzymywania powstającychinsitudoustnych nośników dla indometacyny, dilzemu, czy teofiliny [2, 7]. Kawasaki i wsp.zaobserwowali w badaniach na szczurach i królikach, iŜ indometacyna i dilzem uwalniały sięz ksyloglukanowych formujących wŜołądku Ŝelukładów w sposób przedłuŜony. Po podaniuin vivowodnych formulacji zawierających 1,0 i 1,5% ksyloglukanu, osiągnięty po 2godzinach stały poziom indometacyny w osoczu utrzymywał się przez około 7 godzin.Biodostępność indometacyny z uzyskanychŜelibyła trzykrotnie wyŜsza, wporównaniu do podania tej substancji w zawiesinie. Istotny wzrost biodostępności wybranegoleku, przemawia za wykorzystaniem otrzymanych układów jako nośników dla substancjipodawanychper os[8]. Biodostępność teofiliny była o około 1,7–2,5 razy większa popodaniu jej w termowraŜliwym nośniku, w porównaniu do dostępnych na rynku postacipłynnych [2] (tab. 1).Serres i wsp. oraz Ramkisson-Ganorkar i wsp. zsyntetyzowali kopolimer poli-N-izopropyloakrylamidu z butylometakrylanem i kwasem akrylowym P(NIPAM-co-BMAco-AAC) [5]. Kopolimer ten był stosowany do otrzymywania nośników podawanych doustniezawierających kalcytoninę i insulinę. Wymienione peptydy były immobilizowane wpolimerowych mikrosferach, zachowujących stabilność podczas pasaŜu przezŜołądek.Walkalicznymśrodowiskujelit, sfery te ulegały dezintegracji i uwalniały substancję leczniczą.Kim i wsp. otrzymali na bazie poli(N-izopropylakrylamido-co-butylometakrylano-co-kwasuakrylowego) system do uwalniania kalcytoniny podawanej doustnie w terapii osteoporozy ihipercalcemii [9]. Polipeptyd rozpuszczono w roztworze polimeru oziębionym dotemperatury poniŜej LCST. Następnie tak otrzymany roztwór ogrzewano do temperaturypowyŜej LCST, w wyniku czego polimer precypitował w formie mikrosfer zawierającychpolipeptyd. Taką samą technikę wykorzystano dla otrzymania mikrosfer z insuliną.Nośniki podawane doodbytniczo i dopochowoKonwencjonalne czopki stosowane doodbytniczo są w temperaturze pokojowejciałami stałymi, topiącymi się lub rozpuszczającymi w temperaturze ciała ludzkiego.Zasadniczym problemem w stosowaniu tego rodzaju postaci leku jest fakt, iŜ są one niezdolnedo pozostawania po aplikacji w określonym miejscu odbytnicy, co wiąŜe się zniekontrolowanym rozprowadzaniem substancji leczniczych i jest powodem róŜnej ichdostępności biologicznej. W tym kontekścieŜelepowstającein situ,zwane ciekłymiczopkami, mogą być pomocne w rozwiązaniu wymienionych problemów. Posiadają onebowiem zdolność bioadhezji do błonyśluzowejodbytnicy, co zapewnia im przedłuŜoneprzyleganie leku do błonyśluzoweji tym samym umoŜliwia uzyskanie przedłuŜonegodziałania substancji leczniczych.Badaniain vivodostępności biologicznej indometacyny po podaniu doodbytniczymukładów ksyloglukanowych u królików pozwoliły stwierdzić, iŜ w odróŜnieniu odkonwencjonalnych czopków stęŜenie leku we krwi po aplikacji termowraŜliwych formulacjiutrzymywało się na stałym poziomie przez dłuŜszy czas [2].Park i wsp. opisali tworzące bioadhezyjneŜelew temperaturze ciała doodbytniczenośniki otrzymane z poloksameru z dodatkiem chlorku sodu. Zaobserwowano prostoliniowązaleŜność pomiędzy ilością uwolnionej z otrzymanychŜeliu szczurów soli sodowejdiklofenaku, a pierwiastkiem kwadratowym z czasu uwalniania [10].Początkowe stęŜenie substancji w osoczu po podaniu doodbytniczym formulacjizawierającej sól sodową diklofenaku, poloksamer 407, poloksamer 188 i chlorek sodu (wstęŜeniu odpowiednio 2,5/15/17/0,8%) było wyŜsze i porównywane z uzyskanym powprowadzeniu czopków. Ponadto czas, po którym uzyskano maksymalne stęŜeniediklofenaku we krwi był krótszy po podaniu opracowanego nośnika, w porównaniu dowcześniej badanych czopków. Podanie soli sodowej diklofenaku w poloksamerowymŜeluumoŜliwia jej szybszą absorpcję i nie powoduje zmian morfologicznych w obrębie tkanekodbytnicy.Wyniki te sugerują, iŜ poloksamerowyŜelmoŜe być - w porównaniu dokonwencjonalnych czopków - bardziej efektywnym i bezpiecznym nośnikiem dlaniesteroidowych leków przeciwzapalnych [10].Na bazie ksyloglukanu otrzymano takŜe doodbytniczy nośnik mitomycyny [2].Utrzymanie wysokiego stęŜenia mitomycyny w miejscu zmiany patologicznej podoodbytniczej aplikacji cytostatyku w roztworze jest trudne, ze względu na jej szybkieprzechodzenie do osocza. Po doodbytniczym podaniu szczurom termowraŜliwego nośnikacytostatyku, Suisha i wsp. odnotowali zmniejszone przenikanie mitomycyny poza odbytnicę,co przyczyniło się do osiągnięcia wyŜszego stęŜenia dostępnego leku w jamie odbytnicy ikorzystnego zmniejszenia jej stęŜenia w surowicy (ryc. 1) [11].Doodbytnicze formulacje zawierające 2% propranololu, były otrzymywane zdodatkiemmukoadhezyjnychpolimerów:hydroksypropylocelulozy,polikarbofilu,poliwinylopirolidonu i alginianu sodowego (0,6%) oraz termowraŜliwych polimerów:poloksameru 407 (15%) i poloksameru 188 (15%). Czopki otrzymane z wymienionychzwiązków wielkocząsteczkowych, w zaleŜności od rodzaju mukoadhezyjnego polimeruposiadały zróŜnicowane właściwości. TemperaturaŜelowaniatych nośników mieściła się wgranicach 30-36ºC, a biodostępność propranololu w zaleŜności od składu formulacji,przyjmowała wartości w zakresie 60,9-84,7%. Największą dostępność biologicznąpropranololu uzyskano z formulacji z dodatkiem alginianu sodu i polikarbofilu (84,7 i82,3%).Dodatkową zaletą wykorzystania alginianu sodu do otrzymywania doodbytniczychnośników leku jest fakt, iŜ w przeciwieństwie do innych polimerów nie powoduje onpodraŜnienia błonyśluzowejodbytnicy. W przeprowadzonych badaniach stwierdzono, iŜczopki otrzymane z algianu sodu z dodatkiem poloksameru mogą być stosowane jako nośnikidla substancji, ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia [12].Hoffman i wsp. otrzymali termowraŜliwe nośniki substancji leczniczej na baziekopolimeru kwasu poliakrylowego i poloksameru (PAA-g-poloksamer i poloksamer-g-PAA).0,5-3% roztwory tych polimerów tworzyły przezroczysteŜelew pH 7,4, przy wzrościetemperatury do około 37ºC. Dostępność biologiczna estradiolu po dopochwowym podaniuformulacji uzyskanej na bazie opisanych polimerów, była podobna do obecnego na rynkupreparatu gotowego - kremu Estrace®, zawierającego pięciokrotnie wyŜsze stęŜenie substancjileczniczej [2].TermoodwracalnyŜelotrzymany z polioksypropylenu i polioksyetylenu w buforzecytrynianowym (pH 4,0), posiadał temperaturę przejścia fazowego w zakresie 28°-29°C.Udowodniono, iŜ moŜe on być stosowany jako podłoŜe do uwalniania substancjibakteriobójczych, takich jak laurylosiarczan czy n-laurylosarkozyna, podawanych w terapiiwirusa opryszczki typu 2 u myszy. W innych badaniach stwierdzono, iŜ duŜa zdolnośćbuforowania opisanego termowraŜliwegoŜelu,moŜe mieć synergistyczne działanie z soląsodową laurylosiarczanu w hamowaniu ruchliwości plemników. W związku z czym,ŜeltenmoŜe być z duŜą skutecznością stosowany jako miejscowy, dopochwowyśrodekantykoncepcyjny [12-14].W innym opisanym przypadku wolny lub skompleksowany zβ-cyclodekstrynąklotrimazol (1%) był podawany w dopochwowym termowraŜliwymŜelu,uzyskanym na bazie20% Pluronicu®F127 w połączeniu z mukoadhezyjnymi polimerami: 0,2% Carbopolem 934 i0,2% hydroksypropylometylocelulozą. Udowodniono, iŜ kompleksowanie klotrimazolu z
[ Pobierz całość w formacie PDF ]