10tematbiomol, rok numer trzy, biolomolo

[ Pobierz całość w formacie PDF ]
//--> Przeciwciała Mają właściwości specyficznego rozpoznawania miejsca docelowego o charakterze białkowym. Połączenie przeciwciała z antygenem skutkuje zmianą funkcji cząsteczki docelowej ( receptora błonowego, antygenu limfocytowego, czynnika wzrostu) HER:  ​ludzki receptor naskórkowego czynnika wzrostu (w nowotworach jest podwyższony, dochodzi do jego amplifikacji ­>nadekspresja białka)​ ransbłonowa kinaza tyrozynowa . ​Todpowiedzialna m.in. za przekazywanie do wnętrza komórki sygnałów związanych z regulowaniem wzrostu i podziałów komórki Trastuzumab​: Blokuje receptor HER, mobilizuje układ odpornościowy chorego do walki z rakiem poprzez tzw. mechanizm odporności komórkowej zależnej od przeciwciał Molekuły powierzchniowe typu CD: •          ​Znajdują się na powierzchni komórki i są rozpoznawane przez specyficzne przeciwciała •          ​Liczne antygenty typu CD są charakterystyczne dla różnych typów białaczek W przewlekłej białaczce limfocytowej stosuje się, skierowane przeciwko antygenom typu CD, różne przeciwciała monoklonalne: •          ​Alemtuzumab​ – humanizowane przeciwciało monoklonalne wobec antygenu CD52, ulegającemu ekspresji na powierzchni limfocytów B i T •          ​Rytuksymab​ – chimeryczne przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20, obecnemu na powierzchni normanych i zmienionych nowotworowo limfocytów B •          ​Ofatumumab​ – ludzkie przeciwciało wobec antygenu CD20 •          ​Ipilitumab​ – ludzkie przeciwciało monoklonalne blokujące antygen CTLA­4 na powierzchni limfocytów T, zwiększając tym samym ich aktywność w walce przeciwko komórkom nowotworowym Problem radioterapii to oporność – istnieją kom.nowotworowe, które i tak zachowują potencjał namnazania klonalnego. Może to być związane z nadekspresją receptorow powierzchniowo czynnych EGFR. Ich nadekspresja = przezycie komorek po napromieniowaniu. Cetuksymab:​ chimeryczne ludzko­mysie przeciwciało wiążące się specyficznie z ludzkim EGFR. Posiadaja wyższe powinowactwo niż naturalne ligandy EGFR i blokuje aktywację tego receptora. Bewacizumab: ​przeciwciało o charakterze antyangiogennym, będące humanizowanym monoklonalnym przeciwciałem anty­VEGF (naczyniowo­śródbłonkowy czynnik wzrostu). Stosowany m.in. w nowotworach piersi  Inhibitory kinaz białkowych Kinazy enzymy katalizujące fosfoylację docelowej cząsteczki, której funkcja ulega modulacji (aktywacji lub inaktywacji) Pierwszy lek ­​  IMATYNIB​ (GLIVEC, GLEEVEC) hamuje aktywność kinazy BCR­ABL.  Namnażanie komórek nowotworowych wymaga obecności kinaz błonowych odpowiedzialnych za przekazywanie sygnałow wzrostu, różnicowania i podziału do wnętrz komórki. IMATYMIB to wybiórczy inhibitor kinaz transbłonowych, takich jak BCR­ABL ­ powoduje zahamowanie proliferacji kom. nowotworowych i nasila apoptozę. Wykazuje silne działąnie hamujące na receptory kinaz tyrozynowych czynnika aktywacji płytek i komórek macierzystych.  Receptor czynnika komórek macierzystych zwany jest inaczej protoonkogenek c­KIT lub CD 117. ( jest on obecny na powierzchni hematopoetycznych komórek macierzystych) Zwiazanie tego receptora z jego ligandem SCF przyczynia się do wzrostu komórki.  Zmienione receptory CD117 wys. w niektórych białaczkach i nowotworach p. pokarmowego. IMATYMIB jest skuteczny w leczeniu podścieliskowych nowotworów p. pokarmowego. W przewlekłej białaczce może dochodzić do powstania chomosomu  filadelfia, co prowadzi do fuzji białka Abl z białkiem Bcl, zwanej kinazą BCR­ABL, która IMITYNIB blokuje.  Jak IMATYNIB jest nieskuteczny to stosujemy ​dasatynim​ (SPRYCEL) inhibitor szeregu kinaz : BCR­ABL, SRC, cKit,. Sorafenib​ (NEXAVAR) doustny ihibitor szeregu kinaz tyrozynowych. Raf­1, MAP, PDGF, VEGFR2 i 3, cKit, SCFR. Jest unikalny bo jednocześnie wpływa na wiele celów molekularnych poprzez drogę Raf/MEk/Erk. Sorafenib moduluje działanie kinaz odpowiedzialnych za : angiogenezę. Stos. w nowotworch wątroby i nerek. Lapatynib​ ( TYKERB< TYVERB)  odwracalny inhibitor HER­2 Sunitynib​ ( SUTENT), ​pazopanib​ (VATRIENT) maja charakter antyangiogenny. Inhibitory kinaz VEGFR1, 2, 3, PDGFR alfa i beta. Hamują tworzenie nowych naczyń krwionośnych ale mają także inne działanie przeciwnowotworowe. Sunitynib w podscieliskowych nowotworach p. pokarmowego, nerki, i neuroendokrynnych nowotworach trzustki. III Inhibitory proteasomów  Proteasomy​ ​to wewnątrzkomórkowe kompleksy białkowe odpowiadające za degradację wadliwych i/lub niepotrzebnych białek znakowanych przez ubikwitynę (zapewniają homeostazę). Najbardziej znany ​inhibitor​ proteasomów­ ​bortezomib (VELCADE​)­odwaracalny inhibitor proteasomu 26S­>lek powoduje nagromadzeniem zbędnych białek w komórce, a w efekcie zaburzeniem przekazywania sygnałów w kom. nowotworowej­>zatrzymanie cyklu komórkowego­>włącza się szlak apoptozy­>śmierć komórki nowotworowej. Brotezomib jest stosowany w szpiczaku mnogim (działanie cytotoksyczne i proapoptotyczne)   ​Antyintegryny  (​integryny​ warunkują adhezję komórek) abciksymab (ReoPro)​ ptifibatyd (INTEGRYLIN) ​ i ​e­skuteczność w nowotworach piersi. Sa to ​inhibitory ​receptora glikoproteinowego GPIIb/IIIa będącego głównym receptorem powierzchniowym płytek krwi. Efekt inhibicji: uniemożliwienie adhezji ligandów­>brak agregacji trombocytów­>możliwa wygrana walka z przerzutami (badania trwają)  Rybonukleazy Rybonukleazy ​to enzymy posiadające zdolność nukleolitycznego rozklady kwasu rybonukleinowego (RNA). ranpirnaza (ONKONAZA)​ z wieksza ilością badań i ​R­amfiaza  niszczenie RNA komórki nowotworowej­>zahamowanie wzrostu i proliferacji­>mozliwa także selektywna apoptoza  dodatkowo: działanie antyoksydacyjne  Terapia genowa​ chorób nowotworowych (modulacja na poziomie genomu komórki nowotworowej) – wymiana genów obecnych w komórkach nowotworowych, zastosowanie różnego rodzaju terapeutycznych kwasów nukleinowych.   Schemat podręcznik Szczepionki p/nowotworowe Ludzkie k­ki nowotworowe mają 2 gr antygenów: ∙         ​antygeny swoiste​ – należą: 1. antygeny poch. wirusowego: brodawczaki, wątroby typu B i C, HIV, Epsteina­Baar, 2. Zmutowane białka k­we występujące tylko w nowotworach (Ras, P53, Bcl/Abl). ∙         ​antygeny towarzyszące nowotworom​ – mogą być w k­kach zdrowych ale jest ich mniej niż w nowotworowych (CEA, AFP). Problem immunoterapii: ukł immunologiczny nie rozpoznaje antygenów swoistych na k­ch nowotw.  Rozwiązanie: Szczepionki/nowotworowe mają wywołać odp. immunologiczną na antygeny nowotworowe (nie zapobiegają ale wykazują dział terapeutyczne). Są 2 typy (w zależności od pochodzenia): ∙         ​szczepionki autologiczne (autogenne, komórkowe)​ – wyizolowanie k­k z guza chorego i zmodyfikowanie genami immunomodulującymi jak geny cytokin lub geny antygenów nowotw. Ich pochodna to szczepionki allogeniczne – pochodzą z k­k pacjenta po fuzji z k­mi dendrytycznymi (k­ki prezentujące antygen limfocytom T). Antygeny po szczepionce mają char. antygenów zgodności tkankowej MHC lub cz. adhezyjnych.   ∙         ​szczepionki złożone​ – skierowane przeciwko określonym antygenom nowotworowym o bardzo silnej immunogenności, które składają się z oczyszczonych antygenów lub mają wektory z genami kodującymi te antygeny. Niepowodzenie związana z immunoterapią nowotworów wynika z pojawienia się tolerancji na limfocyty T oraz z zaburzenia funkcji k­k dendrytycznych. Skuteczność szczepionek jest prawdopodobnie ograniczona przez tworzenie licznych klonów przez komórki, co zmniejsza odp immunologiczną przez nierozpoznanie klonów. Szczepionki profilaktyczne: HPV.  Oligonukleotydy antysensowne (ASO) Za pomocą strategii ASO (dokonywanie prób przez hamowanie ekspresji na poziomie translacji genów dla czynników wzrostu i genów związanych z przerzutami, hamowanie ekspresji genów oporności wielolekowej) udało się wyłączyć ekspresję wielu onkogenów (K­RAS, C­FOS,…). Oblimersen​ – 18­nukleotydowy fosfotiolowy oligonukleotyd aktywny wobec kilku kodonów mRNA genu BCL­2 powodując jego degradację. Zwiększa skuteczność leczenia. BCL­2​ – działa antyapoptycznie, zmniejsza skuteczność terapi p/nowotworowej cytostatykami, przeciwciałami, radioterapią. RYBOZYMY​ (katalityczne cząsteczki kwasów nukleinowych) stosowane przeciwko mRNA: onkogenów, protoonkogenów, genu plejotropiny, genu VEGF, MDR1 (koduje glikoproteinę i odpowiada za powstawanie oporności wielolekowej).   Aptamery 1.       Stosowane ​jako leki​ ​ze względu na łatwość otrzymywania, trwałość i wysoką selektywność działania. ​Cele terapeutyczne: ∙​​         Gen VEGF​, np. Pegaptanib ∙​​         Receptor TLR 9​ – rozpoznaje patogen i aktywuje układ immunologiczny – stosowanie inhibitorów TLR 9 => obniżenie proliferacji kom. nowotworowych 2.       ​Jako postać farmaceutyczna Istnieje problem z wydajnym i selektywnym dostarczaniem leków bezpośrednio do kom. nowotworowych, co mogłoby zredukować efekty uboczne. Rozwiązania: ● Połącznie leków cytotoksycznych z sondami molekularnymi​, np. doksorubicyna Niestosowane, bo: ● Połączenie lek­przeciwciało było nietrwałe ●  ​Immunogenność przeciwciał ● ​Niska specyficzność i zmienne powinowactwo przeciwciał ● Alternatywa – aptamery​, np. doskorubicyna – A10 RNA aptamer­specyficznie łączy się z komórkami nowotworu prostaty ● Wysoka selektywność i powinowactwo ●  ​Prostota otrzymywania ● Brak immunizacji organizmu Większość aptamerów niestety ​nie przenika​ przez błony – próby łączenia z liposomami lub micelami.  Ograniczenia stosunkowo prostej terapii genowej: ● ​Niski poziom białek terapeutycznych produkowanych przez organizm ● Ekstrapolacja wyników badań na zwierzętach przez inny mechanizm ● Etiopatogeneza nowotworów u zwierząt i człowieka   3.       ​Aptamery w diagnozowaniu przerzutów i lokalizacji zmian nowotworowych   Problemem w terapii jest umiejscowienie zmiany nowotworowej, służą temu: ●  ​Rezonans magnetyczny ●  ​Tomografia komputerowa ●  ​Obrazowanie biologiczne ●  ​APTAMERY Zalety stosowania aptamerów: ●  ​Przez zdolność do wysoce specyficznego wiązania się z cząsteczką docelową są zdolne do rozpoznawania określonych nowotworów, a nawet ich typów. ●  ​ysokie powinowactwo pozwala wykryć nawet niewielką ilość kom. nowotworowych W– wczesna diagnoza.   ​Struktura(fragment DNA) – możliwość modyfikacji chemicznych, są łączone z : o  ​ C​ząstką zdolną do fluorescencji o  ​ Z​ nanocząsteczką(np. złoto), np. kolorymetryczna detekcja białaczki – kompeks aptamer­złoto wbudował się w błonę komórek białaczkowych, nastąpiło zbliżenie cząsteczek złota do siebie – zmiana widma błon(spektrofotometria). Metoda bardzo czuła 90 komórek wystarczy a przy 1000­zmiana widoczna gołym okiem.   4.       ​Diagnozowanie nowotworów w płynach ustrojowych​ technika chromatograficzna,  ​–na nośniku umieszczamy specyficzne aptamery, które wiążą kom. nowotworowe np. z surowicy. Po inkubacji uwalniamy komórki nowotworowe i analizujemy. Zaleta – komórki zachowują żywotność i parametry biochemiczne. Poza tym aptamery są stabilne – wielokrotnego użytku i długo można przechowywać.    Markery Marker nowotworowy​substancja, której obecności lub poziom we krwi/tkance jest  to ​charakterystyczna dla procesu nowotworowego. Zwykle to produkty metabolizmu kom. nowotworowych. Np. podwyższony poziom TPS= (tkankowy polipeptyd swoisty antygen), syntetyzowany w fazie S oraz G2. Produkty nekrozy mogą być wykryte poprzez pomiar TPA= tkankowego polipeptydu antygenu. Jednak większość to markery obrazujące poziom różnicowania masy żywych komórek. Markery krążące​ to wielkocząsteczkowe substancje wytwarzane i uwalniane do krwi z błon cytoplazmatycznych komórek nowotworowych, lub innych w odpowiedzi na proces nowotworowy np. enzymy i izoenzymy jak PAP, PSA, NSE Neoantygeny ​– antygeny towarzyszące nowotworom, hormony(kalcytonina, ACTH), oraz nieswoiste dla nowotworu­ cytokiny i ich receptory, pierwiastki, białka pierwszej fazy. Neoantygeny nie są wytwarzane, lub mają zmienioną strukturę przez komórki prawidłowe. Antygeny towarzyszące­​produkowane w określonych etapach ontogenezy =​antygeny płodowo­zarodnikowe​(AFP CEA) , ​antygeny łożyskowe​ (hCG, SP­1), ​antygeny transplantacyjne ​( CA 15­2, CA 19­9, CA 125). Do tych antygenów należą również substancję wytwarzane nawet przez komórki prawidłowe, ale na zwiększonym poziomie.  Markery powinny zaleźć zastosowanie w: ­badaniu przesiewowym zdrowej populacji, lub z podwyższonym ryzykiem ­diagnozowaniu typu i lokalizowaniu nowotworu ­prognozowaniu przebiegu choroby­ zawansowania choroby ­monitorowania leczenia­ ocena skuteczności terapii , remisji choroby  Markery powinny być charakterystyczne dla osób z chorobą nowotworową, korelować ze stopniem zaawansowania, a pomiar powinien być prosty i powtarzalny­ oblecenie taki nie istnieje. Obecnie tylko pomocniczo wykorzystywane.   ● [ Pobierz całość w formacie PDF ]

  • zanotowane.pl
  • doc.pisz.pl
  • pdf.pisz.pl
  • marucha.opx.pl